Взгляни на мироткрытыми глазами

Антиоксидантные, противовоспалительные и антиангиогенные свойства ресвератрола при глазных заболеваниях

Аллан Ланкон,1 Рафаэль Фрацци,2 и Норберт Латруфф1

Molecules . 2016 Mar; 21 (3): 304.
PMCID: PMC6272926
PMID: 26950104

Абстракт

Ресвератрол (3, 4', 5 тригидрокси-транс-стильбен) является одним из наиболее известных фитофенолов с плейотропными свойствами. Это фитоалексин, производимый виноградом, который стимулирует естественные защитные силы растений, а также проявляет много полезных эффектов у животных и людей, действуя на широкий спектр органов и тканей. К ним относятся профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, противоопухолевый потенциал, нейропротекторные эффекты, поддержание гомеостаза, задержка старения и снижение воспалительного процесса. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из основных причин ухудшения зрения у взрослых в развитых странах. Этот обзор посвящен ресвератролу и офтальмологии, сосредоточив внимание на антиоксидантных, противовоспалительных и антиангиогенных эффектах этой молекулы. В литературе сообщается, что ресвератрол способен действовать на различные типы клеток глаза за счет повышения уровня естественных антиоксидантных ферментативных и молекулярных защит. Противовоспалительные эффекты ресвератрола обусловлены его способностью ограничивать экспрессию провоспалительных факторов, таких как интерлейкины и простагландины, а также снижать химиовыделение и рекрутирование иммунных клеток в очаг воспаления. Кроме того, было показано, что ресвератрол обладает анти-VEGF эффектами и ингибирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов. Ресвератрол имеет потенциал быть использованным в ряде человеческих глазных заболеваний и условий, основанных на животных моделях и инвитро экспериментах.

1. Введение

Ресвератрол или 3, 4', 5 тригидрокси-транс-стильбен-это натуральный полифенол. Впервые он был выявлен в 1940 году в корне белой морозницы [1]. Позже ресвератрол был также найден в больших количествах в корне японского горца (Polygonum cuspidatum) [2]. В 1976 году Langcake и Pryce обнаружили ресвератрол в виноградной лозе, который производится виноградным растением в ответ на биотические инфекции или абиотические стрессы, такие как ультрафиолетовое облучение или воздействие озона [3]. Ресвератрол производится широким спектром растений, некоторые из которых съедобны для человека. Он также встречается в деревьях, таких как дерево бабочки или сосна, в бобовых, таких как ревень, в арахисе, а также в ряде ягод: виноград, ежевика, черная смородина, черника и клюква. Тем не менее, именно в виноградной лозе, а точнее, в кожице винограда, концентрация ресвератрола находится на самом высоком уровне. Таким образом, красное вино является наиболее концентрированным пищевым источником ресвератрола, содержащимся в рационе человека.

Ресвератрол является одним из наиболее изученных фитофенолов с плейотропными свойствами. Помимо того, что ресвератрол является фитоалексином в виноградной лозе, приводя к стимуляции естественных защитных сил растения, он оказывает много благотворных эффектов на животных и человека, воздействуя на широкий спектр органов и тканей. К ним относятся профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, противораковый потенциал, нейропротекторные эффекты, поддержание гомеостаза, задержка старения и снижение воспаления.

Прорывы были следующими:

  1. в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, ресвератрол ограничивает прилипание тромбоцитов, способствует расширению коронарных сосудов, и даже уменьшает аритмию [4];
  2. в качестве противораковых молекул, ресвератрол может сенсибилизировать раковые опухоли к химиотерапии [5];
  3. ресвератрол нейтрализует некоторые нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, где выясняется, что нейрональной клеточной гибели, индуцированной β-амилоидных пептидов, также ограничивается ресвератрол [6];
  4. ресвератрол регулирует обмен веществ, улучшая чувствительность к инсулину у людей [7];
  5. ресвератрол способствует удлинению продолжительности жизни [8]. При индуцированной высококалорийной диете индуцированные тучные мыши умирали моложе, но восстанавливали нормальную продолжительность жизни, потребляя ресвератрол [9]. Наконец,
  6. ресвератрол оказывает противовоспалительное действие.

Воспаление является результатом секреции хемокина / цитокинов (также называемых интерлейкинами). Хемокины-это небольшие хемотаксические белки, которые мобилизуют лейкоциты, заставляя их мигрировать из кровообращения к месту воспаления. Эти хемокины связываются со своими рецепторами на мембране моноцитов, чтобы активировать их к макрофагам с целью устранения патогенов или поврежденных клеток и тканей. Одной из возможностей уменьшить воспаление является ингибирование выработки хемокинов. Воспалительный процесс, как правило, связан с болью, и некоторые исследования сообщили об обезболивающем [10] и противовоспалительном свойствах ресвератрола [11]. Кроме того, недавно было показано, что ресвератрол ингибирует экспрессию провоспалительных генов в моноцитах человека, стимулируя синтез противовоспалительных микроРНК [12]. Синтез провоспалительных липидных медиаторов из арахидоновой кислоты может происходить по нескольким путям, включая путь простагландин-Н-синтазы (PHS), путь циклооксигеназы (COX) и путь липоксигеназы (LOX). Большинство противовоспалительных препаратов нацелены на выработку медиаторов воспаления из арахидонового обмена через циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ-1 и -2), которые участвуют в синтезе провоспалительных лейкотриенов и простагландина Е2 (PGE2) [13 , 14].

В данной статье приводится литература, касающаяся влияния ресвератрола на явления, связанные с глазными заболеваниями, путем сосредоточения внимания на антиоксидантных, противовоспалительных и антиангиогенных свойствах этой молекулы. Например, возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД) является одной из основных причин ухудшения зрения у взрослых в развитых странах.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Антиоксидантное действие ресвератрола

Хотя точный патогенез ВМД до конца не ясен, большинство исследований указывают на раннюю роль пигментного эпителия сетчатки (РПЭ) в дебюте заболевания, причем курение является наиболее важным фактором экологического риска. Клетки RPE участвуют в фагоцитозе и деградации наружных сегментов фоторецепторов, что требует большого количества энергии и кислорода. В результате ткань подвергается постоянно высокому уровню окислительных атак, которые усиливают эпителиальные клетки и могут привести к их гибели путем апоптоза. Эта ранняя стадия развития ВМД, которая в т.ч. зависит и от получения внутрь сигаретного дыма [15]. Действительно, продукты сгорания табака содержат высокую концентрацию свободных радикалов и токсичных соединений, таких как бензопирен или акролеин, которые усиливают окислительное повреждение.

Благодаря своей признанной антиоксидантной активности, ресвератрол был использован в нескольких исследованиях, чтобы определить его способность защищать клетки РПЭ (пигментного эпителия сетчатки) от окисления и, таким образом, оценить потенциальную ценность этой молекулы в качестве профилактического или лечебного лечения ВМД. В 2010 году Sheu et al. [16] проанализированы токсические эффекты акролеина, мощной молекулы окислителя. Они сообщили, что ресвератрол проявлял благотворное воздействие при относительно низкой концентрации (10 мкм) на клетки РПЭ, включая снятие ингибирования фагоцитоза, индуцированного акролеином, и защиту от токсичности коктейля акролеин/Н2О2.

Кроме того, Pintea et al. [17], работая над клетками RPE, сообщили о защитных эффектах полифенолов против цитотоксичности, индуцированной перекисью водорода. Применяемый в предобработке ресвератрол был способен индуцировать значительное и дозозависимое повышение ферментативной активности системы антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы. Кроме того, ресвератрол был способен, как в нормальных, так и в условиях окислительного стресса, повышать уровень восстановленного глутатиона, молекулы антиоксиданта, естественно синтезируемой клетками. Наконец, ресвератрол ингибировал выработку активных форм кислорода (АФК) клетками RPE, находка, которая поддерживает гипотезу о том, что это соединение может также участвовать в антиоксидантной защите, захватывая свободные радикалы непосредственно в целлюлозе (явление, также известное как продувка).

Аналогичные эффекты наблюдались и в клетках хрусталика. Этот орган особенно чувствителен к окислительному повреждению, поскольку образующие его клеточные волокна не являются возобновляемыми и имеют ограниченный срок службы. Накопление повреждений этих клеток на протяжении всей жизни индивидуума вызывает деградацию белков и в конечном итоге приводит к катаракте.

В исследовании, проведенном на эпителиальных клетках хрусталика человека, Zheng et al. [18] показали, что ресвератрол уменьшает гибель клеток, а также накопление АФК после окислительной атаки H2O2 . Эта клеточная защита, по-видимому, опосредована повышенным экспрессией защитных ферментов, таких как супероксиддисмутаза-1 (СОД-1), каталаза и оксигеназа гема-1 (Хо-1).

Глаукома-это еще одна патология, которая может быть вызвана, в частности, окислительной атакой. Хотя воспаление, по-видимому, является главным триггером заболевания, окислительный стресс является способствующим фактором, изменяя работу трабекулярной сети. Это изменение приводит к отсутствию циркуляции водянистой влаги и, наконец, к глазной гипертензии.

В исследовании, посвященном маркерам глаукомы, Luna et al. [19] показали, что ресвератрол обеспечивает протективный эффект путем нормализации продукции АФК в клетках трабекулярной сетки при их воздействии на окислительный стресс путем гипероксигенации.

Ресвератрол, таким образом, повышает уровень естественной антиоксидантной защиты в различных типах клеток глаза.

Он также, по-видимому, увеличивает in vitro активность защитных ферментов и уровень внутриклеточных молекул антиоксидантов, чтобы ограничить образование свободных радикалов (АФК) и начало необратимого повреждения, а также инициаторов заболеваний, таких как ВМД, катаракта или глаукома.

2.2. Противовоспалительное действие ресвератрола

Воспаление-это явление, которое часто связано с окислением. Оно вовлечено в возникновение таких заболеваний, как артрит, псориаз, болезнь Крона, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Интересно, что многочисленные полифенолы (эпигаллокатехин-галлат, куркумин, генистеин) ингибируют экспрессию генов ЦОГ [20]. Кроме того, ресвератрол ингибирует активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в зависимости от дозы (Рисунок 1) [21]. Этот результат согласуется со связыванием ресвератрола в активный ЦОГ-1, тем самым ухудшая связывание ЦОГ-1 с арахидоновой кислотой и, следовательно, ингибируя ее катализ. Кроме того, для ингибирования роста раковых клеток требуется прямое связывание ресвератрола с ЦОГ-2 [22]. Ресвератрол регулирует экспрессию ЦОГ-2, воздействуя на NF-kB и AP-1 сложные факторы транскрипции, которые находятся под контролем сигнальных киназ: IkkBa, перерабатывающихся в IkBa p50/p65 и MAPK/ERK/p38/JNK. В этом исследовании ресвератрол предотвращает фосфорилирование IkkBa и MAPK [23]. Эти результаты подтверждают некоторые потенциальные терапевтические показания на основе природных полифенолов (таких как ресвератрол), направленные на замену, по крайней мере частично, стероидных или нестероидных противовоспалительных препаратов (сокращенно как SAID или NSAID соответственно) с целью облегчения боли.

Рис. 1 Ингибирующее действие ресвератрола на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 : двух ферментов, участвующих в синтезе провоспалительных лейкотриенов. [27]

Несколько лет назад было широко признано, что воспалительные процессы также играют ключевую роль в механизмах развития заболеваний сетчатки, таких как диабетическая ретинопатия [24] и ВМД [25].

Kubota et al. [26] провели исследование in vivo исследование глазного воспаления. Увеит был индуцирован в мышиной модели эндотоксинами (EIU), и были оценены защитные эффекты ресвератрола. Это исследование показало, что пятидневная профилактика с помощью пероральной добавки ресвератрола была способна ингибировать продукцию двух белков, имеющих решающее значение в ходе воспалительного процесса: молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и моноцитарного Хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1). Белок MCP-1 представляет собой хемокин, экспрессируемый эндотелиальными клетками, выстилающими сосудистую сеть. Его роль заключается в привлечении иммунных клеток, таких как лейкоциты к месту воспаления. Эти лейкоциты затем подсаживаются белками ICAM-1, присутствующими на поверхности эндотелия, чтобы извлечь и распределить их из кровотока в ткани-мишени.

Ресвератрол оказывает таким образом противовоспалительное действие, уменьшая адгезию лейкоцитов к стенке сосудов сетчатки.

При диабетической ретинопатии сохранение высокого уровня глюкозы в крови вызывает хроническое воспаление с медленным, но прогрессирующим ухудшением состояния клеток РПЭ, приводящим к нарушению гематоэнцефалического барьера и потере центрального зрения. Losso et al. [28] использовали пигментные клетки сетчатки для изучения воспалительного явления, вызванного состоянием гипергликемии. Они показали, что клетки, подвергнутые этому стрессу, секретируют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 6 и интерлейкин 8, и что ресвератрол ингибирует их продукцию дозозависимым образом. В то же время активность ЦОГ-2 (ответственного за выработку провоспалительных простагландинов) также ингибируется ресвератролом, тогда как экспрессия белка клеточного взаимодействия коннексина 43 и Gap-junction увеличивается. Как следствие, клеточная когезия поддерживается, что предотвращает деградацию гематоэнцефалического барьера.

В исследовании Luna et al. [19] отмечено, что защитный эффект ресвератрола обусловлен его ингибированием продукции АФК в клетках трабекулярной сети, которые подвергались окислительному стрессу путем гипероксигенации, фактора, который может способствовать инициации глаукомы. Они показали, что ресвератрол также обладает способностью снижать экспрессию маркеров воспаления, таких как интерлейкин-1α, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и Е-селектин. Последний, также известный как Элам-1 для молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов-1, участвует таким же образом, как и ICAM-1 в рекрутинге лейкоцитов к месту воспаления.

Используя клетки пигментного эпителия сетчатки глаза человека (линия клеток ARPE-19), наша лаборатория также показала, что ресвератрол обладает противовоспалительным потенциалом. Эти эффекты обусловлены снижением экспрессии интерлейкинов IL-6 и IL-8 (Рис.2А,Б) [29]. Кроме того, благодаря своим антиоксидантным свойствам, ресвератрол проявляет цитопротекторные эффекты в отношении усиления секреции IL-8, MCP - 1 и VEGF в ARPE-19 [20]. На основании этих исследований можно сделать вывод, что ресвератрол оказывает профилактическое действие на патогенез влажной ВМД путем уменьшения ассоциированного низкодифференцированного воспаления, тем самым уменьшая секрецию ИЛ-6 и, следовательно, поддерживая низкий уровень хемоаттрактации нейтрофилов [30].

Рис. 2 Интерлейкины и VEGF-a анализы на обработанных ресвератролом линиях клеток сетчатки ARPE-19. Данные средние ± SD (n = 3); 1% растворителя DM SO было использовано как корабль В всех обработках. Критерий Манна-Уитни * Р ≤ 0,05.
2.3. Антиангиогенное действие ресвератрола

Ангиогенез-это нормальный и необходимый процесс в развитии организма и в восстановлении тканей. Этот процесс становится ненормальным, когда, например, он перенаправляется на дальнейший рост, например, в вВМД.

Brakenhielm et al. [31] сообщается о влиянии ресвератрола на модель неоваскуляризации роговицы у мышей. Индукция ангиогенеза осуществлялась путем имплантации роговичной ткани с фитилями, пропитанными факторами роста. Влияние фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста фибробластов 2-го типа (FGF-2) приводило к появлению плотной неоваскуляризации по периферии роговицы. Потребление ресвератрола в питьевой воде за три дня до имплантации фитилей ограничивало площадь неоваскуляризации, индуцированной VEGF и FGF-2, а также плотность сети.

Losso et al. [27] исследование RPE, подвергнутого гипергликемическому стрессу, подтвердило эту ингибирующую активность на секрецию VEGF.

Hua et al. [32], используя другую модель патологического развития неоваскулярных поражений in vivo, оценили терапевтические эффекты ресвератрола. В отличие от модели неоваскуляризации роговицы, представленной выше, эти исследователи использовали мышиных мутантов для рецептора липопротеина очень низкой плотности (VLDLR). Неожиданно, после 15 дней лечения ресвератролом, эти мутантные VLDLR −/− у мышей спонтанно развивалась ретинальная неоваскуляризация и фоторецепторная дегенерация, аналогичные тем, которые встречаются при макулярной телеангиэктазии и ретинальной ангиоматозной пролиферации у человека. Исследование показало, что потребление ресвератрола мышами, начиная за пять дней до первого появления неоваскуляризации, уменьшало развитие всех поражений, наблюдаемых на всей сетчатке на 30-е сутки на 70%.

Кроме того, в своем профилактическом действии ресвератрол также проявляет терапевтический потенциал. Действительно, добавка ресвератрола, назначенная через шесть дней после первоначального повреждения, все еще была способна замедлить прогрессирование неоваскуляризации примерно на 40% в течение 60 дней.

Используя линию клеток пигментного эпителия сетчатки ARPE-19, наша лаборатория показала, что ресвератрол оказывает антиангиогенное действие. Эти эффекты достигаются путем ингибирования секреции VEGF-A (рис. 2в) [27]. Опять же, антиангиогенные эффекты ресвератрола, по-видимому, опосредованы его анти-VEGF действием. Эта гипотеза была подтверждена нормализацией уровня мРНК VEGF с помощью ресвератрола в сетчатке VLDLR -/- мыши на 60-е сутки [32].

Анти-VEGF эффекты Ресвератрола, продемонстрированные in vivo могут быть связаны с антипролиферативным и анти-миграционным эффектами на метастазирование, что было продемонстрировано авторами в эксперименте in vitro на клетках остеосаркомы человека [33].

Антиангиогенный эффект ресвератрола, продемонстрированный in vivo и in vitro этим недавним исследованием, также был продемонстрирован в отношении рака с точки зрения антиметастатической активности. Действительно, помимо своего анти-VEGF, антипролиферативного и анти-миграционного эффектов на сосудистые эндотелиальные клетки, ресвератрол также обладает способностью ингибировать деградацию внеклеточного матрикса металлопротеиназами, тем самым уменьшая развитие новых сосудов [34, 35].

Все вместе вышеприведенные результаты позволяют предположить, что ресвератрол может рассматриваться как перспективное терапевтическое средство при заболеваниях глаз, связанных с неоангиогенезом, таких как ВМД, макулярная телеангиэктазия и ангиоматозная пролиферация сетчатки.

В перспективе, глазные патологии могут также извлечь выгоду из плейотропных эффектов ресвератрола. Это соединение специфически действует в условиях окислительного и воспалительного стресса, часто связанного с неоваскулярными осложнениями.

Во многих работах было установлено [36], что ресвератрол способен воздействовать на различные типы клеток глаза путем повышения уровня естественных антиоксидантных ферментативных и молекулярных защит. Противовоспалительные эффекты ресвератрола обусловлены его способностью ограничивать экспрессию провоспалительных факторов, таких как интерлейкины и простагландины, а также снижать химиовыделение и рекрутирование иммунных клеток в очаг воспаления. Наконец, было показано, что ресвератрол обладает анти-VEGF эффектами и ингибирует пролиферацию и миграцию на сосудистых эндотелиальных клетках. Эти три эффекта в совокупности объясняют антиангиогенное действие ресвератрола.

Хотя все эти открытия были сделаны в пробирке или Виво в мышах, польза ресвератрола в людях должна требовать комплементарных исследований. Стратегия лечения или профилактики ангиогенных заболеваний глаз с помощью лечения на основе ресвератрола может быть особенно интересной, поскольку она включает в себя три фронта: антиокислительный, противовоспалительный и антиангиогенез. Ресвератрол обладает потенциалом для использования в ряде глазных заболеваний и состояний человека, основанных на моделях животных и in vitroэксперименты. До сих пор он не используется в настоящее время в клинике или для животных. Поэтому необходимы дальнейшие исследования.

Авторские материалы

Аллан Ланкон провел исследование противовоспалительных и антиангиогенных свойств ресвератрола в клетках пигментного эпителия сетчатки и написал предварительный проект статьи. Рафаэль Фрацци провел ферментативные тесты на ферменты COX-1 и COX-2. Норберт Латруфф, руководитель исследовательской группы, руководил исследованием и подготовил представленную версию статьи.

Конфликт интересов

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Литература

  1. Takaoka M. J. Из фенольных веществ белой морозницы (Veratrum grandiflorum Loes. Фил.) J. Fac. Sci. Хоккайдо ИМП. Univ. 1940;3:1–16. doi: 10.1246 / nikkashi1921. 60.1261. [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Nonomura S., Kanagawa H., Makimoto A. химические компоненты полигональных растений. I. исследования по компонентам Ko-J O-Kon. (Polygonum Cuspidatum Sieb. Et Zucc.) Якугаку Засси. 1963;83:988–990. [PubMed] [Google Scholar]
  3. Langcake P., Pryce R. J. продукция resveratrol Vitis vinifera и другими членами Vitaceae как реакция к инфекции или ушибу. Физиол. Патол Растений. 1976;9:77–86. doi: 10.1016 / 0048-4059 (76) 90077-1. [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Delmas D., Jannin B., Latruffe N. ресвератрол: профилактические свойства против сосудистых изменений и старения. Мол. Нутр. Food Res. 2005; 49: 377-395. doi: 10.1002 / mnfr.200400098.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Colin D., Gimazane A., Lizard G., Izard J. C., Solary E., Latruffe N., Delmas D. влияние аналогов ресвератрола на прогрессию клеточного цикла, белки, ассоциированные с клеточным циклом, и чувствительность 5-фтор-урацила в клетках рака толстой кишки человека. Int. J. Рак. 2009;124:2780–2788. doi: 10.1002 / ijc.24264. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Richard T., Pawlus A. D., Iglésias M. L., Pedrot E., Waffo-Teguo P., Mérillon J. M., Monti J. P. нейропротекторные свойства ресвератрола и его производных. - Энн. N. Y. Acad. Sci. 2011;1215:103–108. doi: 10.1111 / j. 1749-6632. 2010. 05865.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Brasnyo P., Molnár G. A., Mohás M., Markó L., Laczy B., Cseh J., Mikolás E., Szijárto I. A., Mérei A., Halmai R. и др. Ресвератрол улучшает чувствительность к инсулину, снижает окислительный стресс и активирует путь Akt у больных сахарным диабетом 2 типа. БР. J. Nutr. 2011;106:383–389. doi: 10.1017 / S0007114511000316. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Baur J. A., Sinclair D. A. терапевтический потенциал ресвератрола: доказательства in vivo. Нэт. REV. Drug Discov. 2006;5:493–506. doi: 10.1038 / nrd2060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Baur J. A., Pearson K. J., Price N. L., Jamieson H. A.,Lerin C., Kalra A., Prabhu V. V., Allard J. S., Lopez-Lluch G., Lewis K. и др. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете. Природа. 2006;444:337–342. doi: 10.1038 / nature05354.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Pham-Marcou T. A., Beloeil H., Sun X., Gentili M., Yaici D., Benoit G., Benhamou D., Mazoit J. X. Антиноцицептивный эффект ресвератрола при вызванной каррагинаном гиперальгезии у крыс: пролонгированный эффект, связанный с нарушением экспрессии ЦОГ-2. - Боль. 2008;140:274–283. doi: 10.1016 / j.боль.2008.08.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Csaki C., Mobasheri A., Shakibaei M. Синергические хондропротекторные эффекты куркумина и ресвератрола в хондроцитах суставов человека: ингибирование Il-1beta-индуцированного NF-kB-опосредованного воспаления и апоптоза. Артрит Res. Ther. 2009; 11: R165. doi: 10.1186 / ar2850.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Tili E., Michaille J. J., Adair B., Alder H., Limagne E., Taccioli C., Ferracin M., Delmas D., Latruffe N., Croce C. M. ресвератрол уменьшает уровни miR-155 путем повышения mir-663, микроРНК, нацеленной на JunB и JunD. Канцерогенез. 2010;31:1561–1566. doi: 10.1093 / carcin / bgq143.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Calamini B., Ratia K., Malkowski M. G., Cuendet M., Pezzuto J. M., Santarsiero B. D., Mesecar A. D. Плейотропные механизмы, облегчаемые ресвератролом и его метаболитами. Биохим. J. 2010; 429 :273-282. doi: 10.1042 / BJ20091857. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Hwang S. H., Wecksler A. T., Wagner K., Hammock B. D. рационально разработанные многокомпонентные средства против воспаления и боли. Карр. Медицинский. Хим.. 2013;20:1783–1799. doi: 10.2174 / 0929867311320130013. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Кано М., Thimmalappula R., Fujihara M., Nagai N., Sporn M., Wang A. L., Neufeld A. H., Biswal S., Handa J. T. курение сигарет, окислительный стресс, антиокислительный ответ через сигнализацию Nrf2 и возрастная макулярная дегенерация. ВИС. Рес. 2010; 50: 652-664. doi: 10.1016 / j.visres.2009.08.018. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Sheu S. J., Liu N. C., Chen J. L. ресвератрол защищает клетки пигментного эпителия сетчатки человека от повреждения, вызванного акролеином. J. Ocul. Фармакол. Ther. 2010;26:231–236. doi: 10.1089 / jop.2009.0137. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Pintea A., Rugină D., Pop R., Bunea A., Socaciu C., Diehl H. A. антиоксидантное действие транс-ресвератрола в культивируемых клетках пигментного эпителия сетчатки человека. J. Ocul. Фармакол. Ther. 2011;27:315–321. doi: 10.1089 / jop.2010.0144. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Zheng Y., Liu Y., Ge J., Wang X., Liu L., Bu Z., Liu P. ресвератрол защищает клетки эпителия хрусталика человека от индуцированного Н2О2 окислительного стресса путем увеличения экспрессии каталазы, СОД-1 и HO-1. Мол. ВИС. 2010;16:1467–1474. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Luna C., Li G., Liton P. B., Qiu J., Epstein D. L., Challa P., Gonzalez P. ресвератрол предотвращает экспрессию маркеров глаукомы, индуцированных хроническим окислительным стрессом в трабекулярных клетках сетки. Пищевая Химия. Токсикол. 2009;47:198–204. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.029. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Ghiringhelli F., Rebe C., Hichami A., Delmas D. иммуномодулирующая и противовоспалительная роль полифенолов как противоопухолевых агентов. Противораковые Средства Мед. Хим.. 2012;12:852–873. doi: 10.2174 / 187152012802650048. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Latruffe N., Lançon A., Frazzi R., Aires V., Delmas D., Michaille J. J., Djouadi F., Bastin J., Cherkaoui-Malki M. исследование новых способов регуляции ресвератролом с участием миРНК, с акцентом на воспаление. - Энн. N. Y. Acad. Sci. 2015;1348:97–106. doi: 10.1111 / nyas.12819. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Zykova T. A., Zhu F., Zhai X., Ma W. Y., Ермакова S. P., Lee K. W., Bode A. M., Dong Z. ресвератрол непосредственно нацелен на ЦОГ-2 для ингибирования канцерогенеза. Мол. Канцерог. 2008;47:797–805. doi: 10.1002 / mc.20437. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Kundu J. K., Shin Y. K., Surh Y. J. ресвератрол модулирует пути трансдукции провоспалительных сигналов, индуцированные эфиром фосфола, в коже мыши in vivo: NF-kB и AP-1 в качестве основных мишеней. Биохим. Фармакол. 2006;72:1506–1515. doi: 10.1016 / j. bcp.2006.08.005.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Юссен А. М., Пулаки В., Ле М. Л., Коидзуми К., Эссер С., Яницки Х., Шрермейер У., кочок Н., Фаузер С., Кирхгоф Б., Керн Т. С. и др. Центральная роль воспаления в патогенезе диабетической ретинопатии. FASEB J. 2004; 18: 1450-1452. doi: 10.1096 / fj.03-1476fje. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Ambati J., Anand A., Fernandez S., Sakurai E., Lynn B. C., Kuziel W. A., Rollins B. J., Ambati B. K. животная модель возрастной макулярной дегенерации у пожилых Ccl - 2-или Ccr-2-дефицитных мышей. Нэт. Медицинский. 2003;9:1390–1397. doi: 10.1038 / nm950. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Kubota S., Kurihara T., Mochimaru H. профилактика глазного воспаления при эндотоксин-индуцированном увеите с помощью ресвератрола путем ингибирования окислительного повреждения и активации ядерного фактора kB. Следственный комитет. Офтальмол. ВИС. Sci. 2009;50:3512–3519. doi: 10.1167 / iovs.08-2666. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Blobaum A. L., Marnett L. J. структурно-функциональные основы ингибирования циклооксигеназы. J. Med. Хим.. 2007;50:1425–1441. doi: 10.1021 / jm0613166. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Losso J. N., Truax R. E., Richard G. Транс-ресвератрол ингибирует гипергликемию-индуцированное воспаление и снижение уровня коннексина в клетках пигментного эпителия сетчатки. J. Agric. Пищевая Химия. 2010;58:8246–8252. doi: 10.1021 / jf1012067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Lançon A., Latruffe N., Lizard G. противовоспалительный и антиангиогенный потенциал in vitro новой формулы на основе ресвератрола (Resvega); Материалы конференции EVER (European Association for Vision and Eye Meeting; Ницца, Франция. 10-13 октября 2012 года. [Google Scholar]
  30. Latruffe N., Lançon A., Limagne E., Michaille J.-J. Биореактивность ресвератрола в отношении воспалительных процессов. In: Jacob C., Kirsch G., Slusarenko A., Winyard P. G., Burkholz T., editors. Последние достижения в области редокс-активных растительных и микробных продуктов. Springer Science; Гейдельберг, Германия: 2014. С. 193-207. [Google Scholar]
  31. Brakenhielm E., Cao R., Cao Y. подавление ангиогенеза, роста опухоли и заживления ран с помощью ресвератрола, природного соединения в красном вине и Виноградах. FASEB J. 2001; 15: 1798-1800. doi: 10.1096 / fj.01-0028fje. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  32. Hua J., Guerin K. I., Chen J., Michán S., Stahl A., Krah N. M.,Seaward M. R., Dennison R. J., Juan A. M., Hatton C. J. и др. Ресвератрол ингибирует патологическую неоваскуляризацию сетчатки у VLDLR - / - мышей. Следственный комитет. Офтальмол. ВИС. Sci. 2011;52:2809–2816. doi: 10.1167 / iovs.10-6496. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  33. Yang S. F., Lee W. J., Tan P., Tang C. H., Hsiao M., Hsieh F. K., Chien M. H. Upregulation of miR-328 и ингибирование CREB-ДНК-связывающей активности имеют решающее значение для ресвератрол-опосредованного подавления матриксной металлопротеиназы-2 и последующей метастатической способности в остеосаркомах человека. Oncotarget. 2015;6:2736–2753. doi: 10.18632 / oncotarget.3088. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  34. Han G., Xia J., Gao J., Inagaki Y., Tang W., Kokudo N. противоопухолевые эффекты и клеточные механизмы ресвератрола. Препарат Discov. Ther. 2015;9:1–12. doi: 10.5582 / ДДТ.2015.01007.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Bola C., Bartlett H., Eperjesi F. ресвератрол и глаз: активность и молекулярные механизмы. Арка Грэфса. Клин. Опыт. Офтальмол. 2014;252:699–713. doi: 10.1007 / s00417-014-2604-8-да. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  36. Dugas B., Charbonnier S., Baarine M., Ragot K., Delmas D., Ménétrier F., Lherminier J., Malvitte L., Khalfaoui T., Bron A. и др. Влияние оксистеролов на жизнеспособность клеток, продукцию воспалительных цитокинов, VEGF и активных форм кислорода на клетки сетчатки глаза человека: Цитопротекторные эффекты и предотвращение секреции VEGF ресвератролом. Eur. J. Nutr. 2010;49:435–446. doi: 10.1007 / s00394-010-0102-2-да. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]